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Science丨23andMe 立大功之肺癌高风险生殖系突变EGFR T790M 超大样本量（＞330万）研究
Science丨23andMe 立大功之肺癌高风险生殖系突变EGFR T790M 超大样本量（＞330万）研究
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撰文丨 小隐 大多数肺癌与吸烟行为相关，近来，吸烟相关的肺癌发病率正在下降，而非吸烟人群中的病例数却在上升。
在非吸烟人群中癌症的风险因素尤其是遗传因素研究甚少，近日 science 杂志发表了来自Dana-Farber/哈佛癌症中心的LoPiccolo等人的研究型论文， 研究人员通过与 23 and Me 研究所合作，在 330 多万个体中进行了变异水平关联分析，报告了肺癌高风险相关的罕见生殖系变异 EGFR T790M 及其遗传演化。
EGFR T790M并非首次发现，早在2005年，T790M变异在一个出现多例肺腺癌的欧洲家族中被报告 【 1】 ，这一发现令研究者感到困惑，因为EGFR是一个公认的癌基因，其编码的跨膜受体酪氨酸激酶正常作用是促进细胞生长，体细胞中一条染色体上的单个突变（激活型突变）即可导致细胞不受控制的增殖，继而引发癌症。
几乎所有在肺癌组织中记录到的EGFR体细胞突变如果发生在生殖细胞中，都会胚胎致死。
然而，T790M在胚胎发育期间并不致死。
并且这种变异出现在不完全外显的家族中，也就是说部分遗传了T790M的个体可以活到老年而不患肺癌 【 2】 ，在那些发生肺癌的携带者中，体细胞获得与T790M顺式的经典激活型EGFR突变，协同致癌信号引发侵袭性非小细胞肺癌【3】。
由于生殖系EGFR T790M变异罕见，其人群频率及相关肺癌风险尚不清楚。
既往仅病例研究受限于小样本量（家族谱系研究），所以研究者通过与商业性基因检测公司23andMe合作，扩大样本量，从23andMe 的10,162,685名研究参与者中，发现了641名EGFR T790M携带者。
总体携带者频率为0.
0000631（女性：0.
0000636；
男性：0.
0000623）携带者中58.
0%为女性，67.
4%报告从不吸烟。
携带者中位检测年龄为49.
7岁（范围18至99岁）。
肺癌诊断中位年龄为59.
5岁，而非携带者为65岁。
接下来作者在3,372,531名欧洲祖先研究参与者（因为这些参与者同时具有EGFR T790M基因型和肺癌状态表型数据，包括9799例肺癌病例和3,362,732例报告无肺癌史的对照）中评估EGFR T790M与肺癌的关联。
使用包括年龄、性别、基因分型平台、祖先主成分和自我报告吸烟状态的逻辑回归模型，作者观察到EGFR T790M与肺癌的显著关联［odds ratio (OR) = 25.
18; 95% confidence interval (CI): 13.
5 to 46.
78; P = 1.
9 × 102］。
作者又分析了EGFR T790M引起肺癌的协调因素，主要是烟草，利用EGFR T790M携带者状态与曾吸烟史之间的交互模型，作者发现表明 T790M 对肺癌风险的相关性在吸烟者中低于从不吸烟者。
该模式不应被解释为吸烟降低了与EGFR T790M相关的风险；
相反，由于从不吸烟者基线风险较低，相对效应在非吸烟者中更大。
在三个独立的多基因风险评分模型中，未检测到 T790M 与全基因组肺癌易感性之间的显著交互作用，表明该突变 - 疾病关联在很大程度上独立于多基因背景。
为评估EGFR T790M是否具有肺癌相关特异性，作者在23andMe研究队列中对18种癌症类型进行了表型广泛关联分析，结果再次显示该变异与肺癌显著相关（OR=22.
69；
95% CI：12.
30至41.
84；
P=1.
8×10⁻¹²），而对其余癌症类型（包括乳腺癌、结直肠癌、血液系统恶性肿瘤、卵巢癌或前列腺癌）未观察到统计学显著关联。
且与对自我报告的非癌性肺部表型（包括12种核心呼吸道疾病，如慢性支气管炎、COPD和间质性肺病）无显著关联。
LoPiccolo等人通过结合遗传、历史和人口信息，还确定了这种生殖系变异的起源，传播的时间和模式。
分析表明，祖先构成表明携带者主要为欧洲血统，80.
5%以英国及爱尔兰为主要祖先（既往工作发现EGFR T790M在东亚血统中极为罕见），携带该变异的英国及爱尔兰殖民移居者在美国东南部（南阿巴拉契亚地区）建立社区，最初在沿海地区定居，随后向内陆扩展。
在美国独立战争后的时期，南阿巴拉契亚地区的区域扩展和人口隔离通过奠基者效应和遗传多样性降低导致该变异的传播，含有T790M的单倍型在这个孤立地区的频率出现激增（最高富集区在田纳西州和阿拉巴马州）。
大约半个世纪后，由于美国内战之后有据可查的人口变迁，T790M传播到其他孤立的非裔美国人、原住民和法裔加拿大人群体。
本研究是迄今为止对生殖系 EGFR T790M 变异最全面的表征，得益于超过 330 万个体的病例参照队列。
该数据集的规模和分辨率（跨越十多年的基因分型数据）远超现有公共资源的能力，不足之处是直接面向消费者检测平台23andMe固有的选择偏倚，研究队列中的参与者往往
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